沙門氏菌通常會(huì)引起食物中毒,但2019年,71歲的加拿大人愛瑞特·巴爾布爾自愿喝下一瓶含有10億個(gè)活性鼠傷寒沙門氏菌的液體,作為對(duì)抗胰腺癌的最后手段。當(dāng)時(shí),胰腺癌已經(jīng)擴(kuò)散到她體內(nèi)其他器官,她只能活幾個(gè)月。她喝下的沙門氏菌經(jīng)過了基因改造,可攻擊癌細(xì)胞,且對(duì)身體其他部位的毒性比普通沙門氏菌小。巴爾布爾是世界上第一個(gè)在接受化療的同時(shí)嘗試沙門氏菌療法的人,結(jié)果顯示,她的腫瘤縮小到了原來的10%。
英國(guó)《新科學(xué)家》雜志網(wǎng)站近日?qǐng)?bào)道,新研究表明,一些棲息于腫瘤上的細(xì)菌和真菌可影響癌癥的進(jìn)展和治療情況,有望成為抗擊癌癥武器庫(kù)中的新利器。一些相關(guān)藥物目前正在臨床試驗(yàn)中,這些微生物可深入到化療等現(xiàn)有療法難以觸及的地方,為攻擊腫瘤提供替代方法。
腫瘤是細(xì)菌的“安樂窩”
細(xì)菌、真菌、病毒等微生物棲息于人們腸道內(nèi),以多種方式影響人體健康。2020年,以色列魏茨曼科學(xué)研究所的伊蘭娜·利維婭坦及其同事在《科學(xué)》雜志上撰文指出,他們分析了1000多個(gè)人類腫瘤樣本后發(fā)現(xiàn),腫瘤內(nèi)也充滿了微生物。
通過基因測(cè)序,利維婭坦在人類的乳腺、大腦、肺、皮膚、骨骼、卵巢、胰腺和結(jié)腸8種腫瘤內(nèi)鑒定出了細(xì)菌,且結(jié)腸和乳腺腫瘤通常會(huì)攜帶更多細(xì)菌,他們甚至還發(fā)現(xiàn)每種癌癥中都存在著獨(dú)特的細(xì)菌種群。
同一年,利維婭坦團(tuán)隊(duì)拋出一個(gè)爆炸性消息:他們?cè)诖饲把芯康?種腫瘤內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了真菌。美國(guó)紐約康奈爾大學(xué)的伊利揚(yáng)·伊利耶夫領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)也在《細(xì)胞》雜志上刊發(fā)論文稱,他們對(duì)胃腸道腫瘤、肺癌和乳腺癌進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn),這些腫瘤中往往含有念珠菌屬、芽生菌屬和馬拉色菌屬等真菌。
利用微生物對(duì)抗腫瘤
微生物被腫瘤吸引的原因多種多樣,但科學(xué)家們?cè)絹碓角宄氖牵鼈兊拇嬖跁?huì)影響癌癥的進(jìn)展和治療。
比如,伊利耶夫等人發(fā)現(xiàn),胃腸道腫瘤細(xì)胞中較高水平的念珠菌與更高的促炎癥基因活性、癌癥轉(zhuǎn)移率和更低的癌癥生存率有關(guān)。此外,核梭桿菌可以促進(jìn)癌癥的發(fā)生,伴隨其擴(kuò)散到身體其他部位,并抑制其對(duì)化療的反應(yīng)。
幾十年來,科學(xué)家們已知人乳頭瘤病毒(HPV)和乙肝病毒(HBV)等病毒會(huì)觸發(fā)癌癥的形成,也有了HPV和HBV疫苗來幫助預(yù)防相關(guān)癌癥的發(fā)生。加拿大不列顛哥倫比亞省癌癥研究所的羅伯特·霍爾特說,人們或許可以“依葫蘆畫瓢”,開發(fā)出針對(duì)致瘤細(xì)菌的疫苗,利用其減緩腫瘤的進(jìn)展,強(qiáng)化對(duì)化療的反應(yīng),甚至從一開始就阻止腫瘤的形成。
霍爾特團(tuán)隊(duì)正在專門研制一種針對(duì)具核梭桿菌的疫苗。該疫苗含有信使核糖核酸(mRNA),能夠指導(dǎo)身體制造在這種細(xì)菌內(nèi)發(fā)現(xiàn)的某些蛋白質(zhì)片段,訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺死這種微生物。該疫苗目前仍在小鼠身上進(jìn)行測(cè)試,霍爾特等人希望有一天能在對(duì)普通療法失效的具核梭桿菌陽(yáng)性結(jié)腸癌患者身上開展試驗(yàn)。
從腫瘤內(nèi)取出“有害”微生物是攻擊癌癥的一種策略,引入“有益”微生物則是另一種策略。加拿大蒙特利爾猶太綜合醫(yī)院負(fù)責(zé)治療巴爾布爾的腫瘤學(xué)家杰拉德·巴蒂斯特表示,經(jīng)過基因改造的沙門氏菌會(huì)直接進(jìn)入腫瘤,并攜帶可以激活免疫系統(tǒng)的白細(xì)胞介素-2,在腫瘤部位產(chǎn)生對(duì)抗腫瘤的免疫活性。
在巴爾布爾治療效果的基礎(chǔ)上,巴蒂斯特團(tuán)隊(duì)于2020年啟動(dòng)了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn),20名患有4期轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者接受了標(biāo)準(zhǔn)化療,以及經(jīng)過基因改造的沙門氏菌的治療。今年1月公布的結(jié)果顯示,參與者的平均壽命為24個(gè)月,而一般僅接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者典型生存期為11個(gè)月,沙門氏菌也沒有讓這些志愿者生病。
新興抗癌療法前景廣闊
巴蒂斯特指出,這種方法的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是細(xì)菌的制造成本遠(yuǎn)低于其他癌癥免疫療法。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)最近給予沙門氏菌療法快速通道,如果它通過未來的試驗(yàn),將盡快上市。
瑞士一家名為“T3制藥”的公司也在使用細(xì)菌來強(qiáng)化免疫系統(tǒng)以應(yīng)對(duì)癌癥。該公司首席科學(xué)官克里斯托弗·卡斯珀表示,他們?cè)囼?yàn)的對(duì)象是一種名為小腸結(jié)腸炎耶爾森菌的細(xì)菌,這是一種豬肉污染物,會(huì)導(dǎo)致食物中毒,但基因改造可以“降低其毒性”。這種細(xì)菌的獨(dú)特之處在于其表面有特殊的“納米注射器”,細(xì)菌用這個(gè)“注射器”將蛋白質(zhì)注射到細(xì)胞內(nèi)。T3制藥公司設(shè)計(jì)了一種小腸結(jié)腸炎耶爾森菌,可將蛋白質(zhì)注射到腫瘤細(xì)胞內(nèi),釋放信號(hào)分子,使免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用,對(duì)抗腫瘤。
當(dāng)經(jīng)過基因編程的小腸結(jié)腸炎耶爾森菌被注射到患有黑色素瘤的小鼠的血液內(nèi)后,它們選擇性地附著在腫瘤上,導(dǎo)致多達(dá)2/3的腫瘤消失,且沒有觀察到嚴(yán)重的副作用。該公司剛剛啟動(dòng)了基因編程小腸結(jié)腸炎耶爾森菌治療實(shí)體瘤患者的人體臨床試驗(yàn)。
總部位于美國(guó)密蘇里州的BioMed Valley Discoveries公司正在研究梭狀芽孢桿菌攻擊腫瘤的能力,他們將其與檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合使用。公司總裁布倫特·克萊德表示,試驗(yàn)原理是讓細(xì)菌從內(nèi)到外對(duì)抗腫瘤,而讓帕博利珠單抗從外到內(nèi)對(duì)抗腫瘤,以實(shí)現(xiàn)內(nèi)外夾擊。結(jié)果將在今年晚些時(shí)候公布。
克萊德指出,利用細(xì)菌對(duì)付腫瘤還是一個(gè)新興的領(lǐng)域,仍有很多東西需要學(xué)習(xí),但希望很大。巴蒂斯特說,多虧巴爾布爾嘗試了這種不同尋常的療法,科學(xué)的進(jìn)步要?dú)w功于這些人的勇氣。
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