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近日，安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院教授桂雙英、研究員程志非、副研究員王琪組成聯(lián)合團(tuán)隊，提出一種帕金森病內(nèi)外綜合治療新策略：從“內(nèi)”阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)炎癥的源頭，從“外”阻止腦外周免疫細(xì)胞的持續(xù)浸潤，以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能。相關(guān)研究論文日前發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《ACS Nano》上。

以往研究多注重抑制腦內(nèi)炎癥

王琪告訴科技日報記者，帕金森病是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其發(fā)病機(jī)制大致是中腦黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的α-突觸核蛋白異常聚集，引發(fā)級聯(lián)的神經(jīng)炎癥，進(jìn)而阻斷神經(jīng)元正常分泌多巴胺。多巴胺水平降低會導(dǎo)致大腦活動異常，引發(fā)運(yùn)動障礙等癥狀。

學(xué)術(shù)界認(rèn)為，神經(jīng)炎癥是導(dǎo)致α-突觸核蛋白異常積聚，并造成多巴胺分泌減少、神經(jīng)元衰竭的關(guān)鍵因素。因此，研究團(tuán)隊圍繞調(diào)控神經(jīng)炎癥展開研究。

目前臨床上主要采用藥物治療調(diào)控帕金森病神經(jīng)炎癥，使用藥物包括靶向抑制α-突觸核蛋白異常聚集的抗體藥物、增加多巴胺含量的藥物、神經(jīng)保護(hù)藥物和抗炎藥物等。

此外，過度激活的腦免疫微環(huán)境是促使帕金森病快速發(fā)展的關(guān)鍵因素，為解決腦內(nèi)過度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)炎癥問題，目前已有激活下游抗炎信號通路、利用納米酶生物催化清除腦內(nèi)自由基等治療策略。

不過，如果只抑制腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，而未及時從源頭阻斷并遏制腦外周免疫細(xì)胞浸潤導(dǎo)致的免疫惡化，將難以有效治療帕金森病。對此，研究團(tuán)隊提出了“內(nèi)外兼修”綜合協(xié)同的治療策略，重塑帕金森病過度激活的免疫微環(huán)境。

工程化細(xì)胞外囊泡具有雙重功效

王琪介紹，人體細(xì)胞會持續(xù)分泌細(xì)胞外囊泡。這些囊泡在細(xì)胞間傳遞遺傳物質(zhì)和功能成分方面起到關(guān)鍵作用，具有作為藥物傳遞載體、疾病診斷標(biāo)志物和潛在治療工具的潛力。

然而，細(xì)胞外囊泡的功能受限于母體細(xì)胞，難以用于復(fù)雜疾病的治療。對此，研究團(tuán)隊利用生物納米技術(shù)對細(xì)胞外囊泡進(jìn)行工程化改造，以滿足帕金森病治療需求。

研究團(tuán)隊利用基因編輯技術(shù)，獲得了一種具有特殊功能的細(xì)胞外囊泡。這種囊泡能夠主動尋找和識別病灶區(qū)。囊泡表面表達(dá)的趨化因子受體CCR2，可以監(jiān)測并結(jié)合病灶區(qū)的一種特異性趨化因子，阻斷炎性細(xì)胞依賴該因子進(jìn)入病灶區(qū)。

接下來，研究團(tuán)隊以中藥丹參的活性成分二氫丹參酮Ⅰ為高效抗炎劑，制備二氫丹參酮Ⅰ納米顆粒。通過膜包覆技術(shù)，團(tuán)隊將具有特殊功能的細(xì)胞外囊泡包裹在二氫丹參酮Ⅰ納米顆粒外，成功制備工程化細(xì)胞外囊泡。

王琪舉了一個生動的例子，如果把帕金森病過度激活的免疫微環(huán)境比作一個被敵軍占領(lǐng)的城堡，消滅敵人需要從兩方面入手：一是消滅內(nèi)部敵人；二是緊閉城門，防止外部敵人再次侵入。目前多數(shù)研究只注重消滅內(nèi)部“敵人”，即采用激活抗炎通路或生物催化的方法以抑制神經(jīng)炎癥。

與之不同，研究團(tuán)隊采用了新策略，可以利用具有特殊功能的細(xì)胞外囊泡在人體中精準(zhǔn)定位“城門”，并將其關(guān)閉；同時進(jìn)入“城堡”，利用中藥成分二氫丹參酮Ⅰ高效清除內(nèi)部“敵人”，多方面協(xié)同治療帕金森病。

桂雙英告訴記者，這種新策略可以既控制病灶區(qū)炎癥，又避免外界促炎細(xì)胞侵入，為未來帕金森病的臨床治療和藥物開發(fā)提供了新思路。

雖然團(tuán)隊開發(fā)的工程化細(xì)胞外囊泡盡可能設(shè)計和選擇了生物相容性良好、免疫源性低的基材，但在實(shí)際臨床應(yīng)用上仍存在生產(chǎn)成本高、規(guī)模量產(chǎn)難度大、有潛在生物安全隱患等難題。

王琪表示：“團(tuán)隊將結(jié)合安徽中醫(yī)藥大學(xué)的中醫(yī)藥優(yōu)勢平臺，進(jìn)一步開發(fā)低成本、易取材、功效安全穩(wěn)定的中草藥衍生細(xì)胞外囊泡，克服臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)。”（記者 洪敬譜）