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團(tuán)隊(duì)成員在實(shí)驗(yàn)室討論異種移植科研過程中遇到的問題。資料圖片

正在實(shí)驗(yàn)室工作的中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院首席專家王維。資料圖片

糖尿病是世界公認(rèn)的重大疾病之一。中國是糖尿病患者最多的國家，總數(shù)超1億人。胰島移植是重癥糖尿病的治療關(guān)鍵。面對人源供體極度短缺的瓶頸，世界衛(wèi)生組織指出，以豬為供體的異種移植是解決人源供體短缺的方案。

為守護(hù)人民生命健康安全，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院異種移植與免疫細(xì)胞治療創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)經(jīng)過20多年多學(xué)科聯(lián)合攻關(guān)，發(fā)明了豬胰島移植臨床安全保障成套技術(shù)并應(yīng)用于臨床，實(shí)現(xiàn)全球異種移植從實(shí)驗(yàn)到臨床的關(guān)鍵突破，我國豬胰島移植治療糖尿病的研究水平邁入國際領(lǐng)先行列。

鍥而不舍探索前沿技術(shù)

2023年1月9日，團(tuán)隊(duì)帶頭人、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院首席專家王維坐在辦公室里，焦急地等待著一名患者的復(fù)查結(jié)果，該患者是全球首例2型糖尿病腎移植術(shù)后豬胰島移植患者。此前，團(tuán)隊(duì)聯(lián)合移植科、內(nèi)分泌科及營養(yǎng)科等科室共同組成胰島移植多學(xué)科會(huì)診專家組，運(yùn)用團(tuán)隊(duì)原創(chuàng)的技術(shù)，為該患者設(shè)計(jì)了豬胰島移植治療方案。

復(fù)查結(jié)果顯示：該患者糖化血紅蛋白正常，餐后血糖正常，腎功能正常，意味著該患者完全實(shí)現(xiàn)了外源性胰島素的脫離，實(shí)現(xiàn)了異種移植領(lǐng)域的重大突破。

從1996年開始，團(tuán)隊(duì)便嘗試通過移植人以外的動(dòng)物胰島細(xì)胞來治療糖尿病。當(dāng)時(shí)，這項(xiàng)研究在國際上幾乎無成文資料可查，需要完全依靠自主探索?！柏i胰島素與人胰島素僅相差一個(gè)氨基酸，可成為異種移植的最佳供體?！蓖蹙S介紹，團(tuán)隊(duì)最終選擇豬作為供體來源。

如何找到合適的“救命豬”，團(tuán)隊(duì)開始了艱難探索。團(tuán)隊(duì)成員、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心博士生導(dǎo)師邢曉為回憶，北上青藏高原，南下海南島，東達(dá)太湖之濱，西至云貴高原，王維教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員奔赴十幾個(gè)省區(qū)的偏遠(yuǎn)鄉(xiāng)村，篩查了幾十類豬源、一萬多份樣本，深入農(nóng)戶尋訪供體豬種源，“有次在青海，大家跳到豬圈提取了30多頭豬的血液樣本，鞋褲被豬糞糊得臭烘烘的，坐車時(shí)，熏得司機(jī)師傅一直捂鼻子”。

歷時(shí)3年，行程達(dá)數(shù)萬公里，團(tuán)隊(duì)終于篩選出最適合移植用的豬源。后續(xù)團(tuán)隊(duì)再通過近交，培育出一個(gè)遺傳表現(xiàn)穩(wěn)定并具有異種移植優(yōu)勢的豬種。

“我們靠著10萬元經(jīng)費(fèi)起家，堅(jiān)持近30年，克服了生物安全性、免疫排斥反應(yīng)、手術(shù)避險(xiǎn)方法等三道難關(guān)，才有了今天的成果?！蓖蹙S笑著說，“半輩子與豬打交道，我可以說是見豬最多的醫(yī)生，也是對豬最有感情的醫(yī)生?！?/p>

團(tuán)隊(duì)還在異種移植倫理和規(guī)范上進(jìn)行了先行探索。中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院1999年獲衛(wèi)生部“豬胰島移植治療糖尿病的實(shí)驗(yàn)與臨床研究”批準(zhǔn)件，通過了關(guān)于科學(xué)性和倫理性的復(fù)合審核。2008年和2018年團(tuán)隊(duì)兩次受世界衛(wèi)生組織委托主導(dǎo)完成國際異種移植專家共識《長沙宣言》，2006年至2016年團(tuán)隊(duì)9次主持和參與了國際異種移植臨床研究倫理標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的制定。

突破常規(guī)產(chǎn)生原創(chuàng)成果

團(tuán)隊(duì)成員、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院放射科主任容鵬飛清楚記得，自己剛到美國學(xué)習(xí)深造時(shí)，當(dāng)?shù)氐膶W(xué)生戲稱他為“赤腳醫(yī)生”，這讓他深切感受到堅(jiān)實(shí)理論基礎(chǔ)與醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)融合的重要性。

“作為一名醫(yī)生，決不能頭痛醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳，要發(fā)掘有臨床轉(zhuǎn)化潛力的基礎(chǔ)研究，搭建醫(yī)療技術(shù)的研發(fā)、孵化平臺(tái)。”在容鵬飛看來，醫(yī)療工作者只有做出將基礎(chǔ)科學(xué)研究轉(zhuǎn)化為治病救人的臨床創(chuàng)新成果，才能救治患者痛點(diǎn)、解決臨床難點(diǎn)，推動(dòng)我國醫(yī)療水平不斷發(fā)展進(jìn)步。

2017年，團(tuán)隊(duì)著手研究基因編輯T細(xì)胞治療晚期肝癌的新技術(shù)。經(jīng)過反復(fù)探索，他們突破常規(guī)，提出了一種思路：提取出患者自身的T細(xì)胞，在體外進(jìn)行基因工程改造，隨后再通過影像學(xué)設(shè)備精準(zhǔn)導(dǎo)航，用細(xì)針穿刺肝癌腫瘤組織，再將改造增強(qiáng)免疫功能后的T細(xì)胞重新注入，充分發(fā)揮其對癌細(xì)胞的殺滅作用。

當(dāng)時(shí)，利用免疫技術(shù)這一世界醫(yī)學(xué)最新成果治療肝癌的效果并不明顯。但是團(tuán)隊(duì)成員根據(jù)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)成果，多方面、多思維探索路徑，最終找到了解決這一醫(yī)學(xué)難題的方案。

“團(tuán)隊(duì)成員有人負(fù)責(zé)技術(shù)研發(fā)，有人專注解決臨床難題，大家的研究方向各有重點(diǎn)又互相交叉，讓我們實(shí)現(xiàn)從理論到實(shí)踐的跨越，并將技術(shù)成果應(yīng)用在多個(gè)領(lǐng)域?！蓖蹙S說。

目前，團(tuán)隊(duì)運(yùn)用這種療法已經(jīng)完成了12例肝癌晚期患者的治療。第一例晚期肝癌患者已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，在接受治療后存活已超過了兩年半，大大超出預(yù)期生存期。王維介紹，在接受治療前，這些患者均無法通過其他常規(guī)治療手段控制病情，預(yù)計(jì)生存期僅為3至6個(gè)月，目前這12例患者的生存期均得到明顯延長。

“在醫(yī)學(xué)前進(jìn)的道路上，大家都是鋪路石子?！蓖蹙S表示，近年來，團(tuán)隊(duì)面向國家需要和患者需求，在腫瘤、慢性肝病的影像診斷，門靜脈高壓的介入治療，胰島移植治療糖尿病等諸多領(lǐng)域產(chǎn)生了眾多原創(chuàng)醫(yī)學(xué)成果，受到國際同行矚目。

“人才要在火中淬煉”

2023年10月，王維、馬小倩等團(tuán)隊(duì)成員來到美國圣地亞哥，受邀參加由國際胰腺和胰島移植協(xié)會(huì)、國際異種移植協(xié)會(huì)和細(xì)胞移植與再生醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)主辦的第3屆聯(lián)合大會(huì)。會(huì)議上，團(tuán)隊(duì)提交的5篇論文被接收作為大會(huì)口頭報(bào)告，1篇以壁報(bào)形式展示，錄用數(shù)量排名全球前十，顯示了團(tuán)隊(duì)強(qiáng)勁的綜合實(shí)力。

“王維老師常說，‘科學(xué)研究就像攀登一座無形的山峰，我們無法預(yù)見山頂?shù)娘L(fēng)景，但我們能夠享受攀登的過程’，這句話深深烙印在我的心中?！被叵肫鹪趪H大會(huì)上發(fā)言的經(jīng)歷，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)教研室副主任馬小倩感慨，自己從一名移植領(lǐng)域的“門外漢”到登上國際會(huì)議的大舞臺(tái)，雖只有短短幾年時(shí)間，但在老師的帶領(lǐng)下跨過了一道又一道坎。

“實(shí)現(xiàn)‘從0到1’的突破需要很長時(shí)間，很難短期看到成果，年輕人難免會(huì)焦慮?！眻F(tuán)隊(duì)成員、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院放射科副主任梁琪參與團(tuán)隊(duì)研究已經(jīng)有十來年，他說，“王維老師常常鼓勵(lì)我們，科研路上要學(xué)會(huì)苦中作樂，要有波瀾不驚的好心態(tài)?！?/p>

王維發(fā)起的研究生沙龍會(huì)，多年來雷打不動(dòng)，每周三晚上7點(diǎn)準(zhǔn)時(shí)開始，有時(shí)甚至?xí)掷m(xù)4個(gè)多小時(shí)。沙龍會(huì)上，團(tuán)隊(duì)成員暢所欲言，分享著各自課題的進(jìn)展、困難和設(shè)想，或是讀書心得、建議等。

“王維老師常說，他會(huì)盡自己最大努力為我們創(chuàng)造好的條件，讓我們認(rèn)真做好自己的課題與實(shí)驗(yàn)就行，其他都不需要操心?！眻F(tuán)隊(duì)成員鄧靈靈開始獨(dú)立研究后，深刻體會(huì)到這是導(dǎo)師對學(xué)生最大的愛。

“年輕人需要批評，更需要鼓勵(lì)。”王維說，“只有在火中不斷加熱打造、進(jìn)一步淬煉，他們才能百煉成鋼，成為祖國需要的人才。”

（記者 禹愛華 趙嘉偉 龍軍 通訊員 周楊慧）